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Bisoprolol Hidroclorotiazida Descripción bisoprolol Hidroclorotiazida fumarato de bisoprolol y tabletas de hidroclorotiazida USP están indicados para el tratamiento de la hipertensión. Combina dos agentes antihipertensivos en una vez y ndash; dosis diaria: una beta 1 selectivo sintética (cardioselectivos) de los receptores adrenérgicos agente de bloqueo (fumarato de bisoprolol) y un diurético benzotiadiazina (hidroclorotiazida). fumarato de bisoprolol se describe químicamente como (y plusmn;) - 1- [4 - [[- 2- (1-metil-etoxi) etoxi] metil] fenoxi] -3 - [(1-metiletil) amino] -2-propanol (E) -2-butenodioato (2: 1) (sal). Posee un átomo de carbono asimétrico en su estructura y se proporciona como una mezcla racémica. El S (-) enantiómero es responsable de la mayor parte de la actividad beta-bloqueante. Su fórmula molecular es (C 18 H 31 NO 4) 2 & bull; C 4 H 4 O 4 y tiene un peso molecular de 766,97. Su fórmula estructural es: fumarato de bisoprolol es un polvo cristalino blanco, aproximadamente igual hidrófilos y lipófilos, y fácilmente soluble en agua, metanol, etanol y cloroformo. La hidroclorotiazida (HCTZ) es 2H 6-cloro-3,4-dihidro-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida 1,1-dióxido. Es un polvo cristalino blanco o casi blanco, prácticamente inodoro. Es ligeramente soluble en agua, poco soluble en solución diluida de hidróxido sódico, muy soluble en n-butilamina y dimetilformamida, poco soluble en metanol, e insoluble en éter, cloroformo, y ácidos minerales diluidos. Su fórmula molecular es C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 y tiene un peso molecular de 297,73. Su fórmula estructural es: Cada comprimido Bisoprolol fumarato y Hidroclorotiazida USP 2,5 mg / 6,25 mg para administración oral contiene: Bisoprolol fumarato USP y hellip ;. 2,5 mg Hidroclorotiazida USP y hellip ;. 6,25 mg Cada Bisoprolol fumarato y Hidroclorotiazida USP tableta 5 mg / 6,25 mg para administración oral contiene: Bisoprolol fumarato USP y hellip ;. 5 mg Hidroclorotiazida USP y hellip ;. 6,25 mg Cada comprimido Bisoprolol fumarato y Hidroclorotiazida USP 10 mg / 6,25 mg para administración oral contiene: Bisoprolol fumarato USP y hellip ;. 10 mg Hidroclorotiazida USP y hellip ;. 6,25 mg Los ingredientes inactivos incluyen almidón pregelatinizado, fosfato cálcico dibásico anhidro, hipromelosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, dióxido de silicio coloidal, copovidona y dióxido de titanio. El 5 mg / 6,25 mg comprimido contiene también óxido de hierro rojo y amarillo. El 2,5 mg / 6,25 mg comprimido contiene también óxido de hierro amarillo. Bisoprolol Hidroclorotiazida - Farmacología Clínica fumarato de bisoprolol y HCTZ se han utilizado de forma individual y en combinación para el tratamiento de la hipertensión. Los efectos antihipertensivos de estos agentes son aditivos; HCTZ 6,25 mg aumenta significativamente el efecto antihipertensivo de fumarato de bisoprolol. La incidencia de hipopotasemia con el fumarato de bisoprolol y HCTZ 6,25 mg combinación (B / H) es significativamente menor que con HCTZ 25 mg. En los ensayos clínicos de fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida, significa cambios en el potasio sérico en los pacientes tratados con fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida 2,5 / 6,25 mg, 5 / 6,25 mg o 10 / 6,25 mg o placebo fueron menos y plusmn; 0,1 mEq / L. La media de los cambios en el potasio sérico en los pacientes tratados con cualquier dosis de bisoprolol en combinación con HCTZ 25 mg varió de -0.1 a -0.3 mEq / L. fumarato de bisoprolol es un 1-selectivo (cardioselectivos) agente bloqueante de los receptores adrenérgicos beta sin estabilizante de membrana significativa o actividades simpaticomimética intrínseca en su rango de dosis terapéuticas. A dosis más altas (& ge; 20 mg) fumarato de bisoprolol también inhibe la beta 2 - adrenérgicos localizados en la musculatura bronquial y vascular. Para conservar la selectividad relativa, es importante utilizar la dosis efectiva más baja. La hidroclorotiazida es un diurético benzotiadiazina. Las tiazidas afectan los mecanismos de reabsorción tubular renal de electrolitos y aumentan la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. La natriuresis causa una pérdida secundaria de potasio. Farmacocinética y Metabolismo fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida En voluntarios sanos, tanto fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida se absorbe bien tras la administración oral de fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida. No se observa cambio en la biodisponibilidad de cualquiera de los agentes cuando se administra conjuntamente en una sola tableta. La absorción no es afectada si fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida se toma con o sin alimentos. La media de las concentraciones plasmáticas de bisoprolol fumarato de pico de aproximadamente 9 ng / ml, 19 ng / mL y 36 ng / ml se produce aproximadamente 3 horas después de la administración de la 2,5 mg / 6,25 mg, 5 mg / 6,25 mg y comprimidos de combinación 10 mg / 6,25 mg , respectivamente. La media de las concentraciones plasmáticas máximas de hidroclorotiazida 30 ng / ml se producen aproximadamente 2,5 horas después de la administración de la combinación. Dosis incrementos proporcionales en las concentraciones plasmáticas de bisoprolol se observan entre el 2,5 y 5, así como entre las dosis de 5 y 10 mg. La eliminación T media de bisoprolol varía de 7 a 15 horas, y la de hidroclorotiazida varía de 4 a 10 horas. El porcentaje de la dosis se excreta sin cambios en la orina es aproximadamente el 55% de bisoprolol y alrededor del 60% de hidroclorotiazida. La biodisponibilidad absoluta después de una dosis oral de 10 mg de fumarato de bisoprolol es de aproximadamente 80%. El metabolismo de primer paso de fumarato de bisoprolol es de aproximadamente 20%. El perfil farmacocinético de fumarato de bisoprolol se ha examinado luego de dosis únicas y en el estado estacionario. La unión a proteínas del suero es de aproximadamente 30%. Las concentraciones plasmáticas máximas se producen dentro de 2-4 horas de la dosificación con 2,5 a 20 mg, y la media de valores de pico se extienden de 9 ng / ml a 2,5 mg a 70 ng / ml a 20 mg. la dosificación una vez al día con resultados fumarato de bisoprolol en menos de dos veces la variación interindividual en las concentraciones plasmáticas máximas. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis administrada en el intervalo de 2,5 a 20 mg. La eliminación vida media plasmática es de 9-12 horas y es un poco más largo en pacientes de edad avanzada, en parte debido a la disminución de la función renal. El estado estacionario se alcanza a los 5 días con la dosificación una vez al día. En ambas poblaciones jóvenes y ancianos, la acumulación de plasma es baja; el factor de acumulación varía desde 1.1 a la 1.3, y es lo que cabría esperar de la vida media y la dosificación una vez al día. Bisoprolol se elimina por igual por las vías renales y no renales con aproximadamente 50% de la dosis que aparece sin cambios en la orina y el resto en forma de metabolitos inactivos. En los seres humanos, los metabolitos conocidos son lábiles o no tienen actividad farmacológica conocida. Menos del 2% de la dosis se excreta en las heces. Las características farmacocinéticas de los dos enantiómeros son similares. Bisoprolol no se metaboliza por el citocromo P450 II D6 (debrisoquina hidroxilasa). En sujetos con un aclaramiento de creatinina inferior a 40 ml / min, la vida media plasmática se incrementó en aproximadamente tres veces en comparación con los sujetos sanos. En los pacientes con cirrosis hepática, la velocidad de eliminación de bisoprolol es más variable y significativamente más lenta que en los sujetos sanos, con una vida media en plasma que van desde 8 a 22 horas. En sujetos de edad avanzada, significan concentraciones plasmáticas en estado estacionario se incrementan, en parte atribuido a disminuir el aclaramiento de creatinina. Sin embargo, no hay diferencias significativas en el grado de acumulación de bisoprolol se encuentra entre las poblaciones de jóvenes y de edad avanzada. La hidroclorotiazida se absorbe bien (65% -75%) tras la administración oral. La absorción de hidroclorotiazida se reduce en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan dentro de 1-5 horas de la administración, y intervalo de 70 a 490 ng / ml después de dosis orales de 12,5 a 100 mg. Las concentraciones en plasma están relacionadas linealmente con la dosis administrada. Las concentraciones de hidroclorotiazida son 1.6-1.8 veces más alta en la sangre entera que en el plasma. La unión a las proteínas del suero se ha informado de que aproximadamente el 40% a 68%. La eliminación vida media en plasma se ha informado de que se 6-15 horas. La hidroclorotiazida se elimina principalmente por vía renal. Después de dosis orales de 12,5 a 100 mg, 55% parece -77% de la dosis administrada en la orina y de más de 95% de la dosis absorbida se excreta en la orina como fármaco inalterado. Las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida se incrementan y la vida media de eliminación se prolonga en pacientes con enfermedad renal. farmacodinámica Los hallazgos en los estudios de hemodinámica clínicos con fumarato de bisoprolol son similares a los observados con otros betabloqueantes. El efecto más destacado es el efecto cronotrópico negativo, dando una reducción de la frecuencia cardíaca en reposo y ejercicio. Hay una caída en reposo y de esfuerzo gasto cardíaco observándose pocos cambios en el volumen sistólico, y sólo un pequeño aumento de la presión en la aurícula derecha, o la presión capilar pulmonar en reposo o durante el ejercicio. En voluntarios normales, la terapia de fumarato de bisoprolol resultó en una reducción de por el ejercicio e isoproterenol inducida por taquicardia. El efecto máximo se produjo dentro de las 1-4 horas después de la dosificación. Efectos en general persistieron durante 24 horas a dosis de 5 mg o mayor. En ensayos clínicos controlados, fumarato de bisoprolol administra en una sola dosis diaria se ha demostrado que es un agente antihipertensivo eficaz cuando se usa solo o junto con diuréticos tiazídicos (ver ESTUDIOS CLÍNICOS). El mecanismo de fumarato de bisoprolol y rsquo; s efecto antihipertensivo no ha sido completamente establecida. Los factores que pueden estar involucrados incluyen: Disminución del gasto cardíaco, La inhibición de la liberación de renina por los riñones, Disminución del flujo simpático tónico de los centros vasomotores en el cerebro. Beta 1 - selectivity de fumarato de bisoprolol se ha demostrado en estudios en animales y humanos. No se han observado efectos a dosis terapéuticas sobre el beta 2 densidad adrenorreceptor. Estudios de la función pulmonar se han realizado en voluntarios sanos, asmáticos y pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las dosis de fumarato de bisoprolol varió de 5 a 60 mg, atenolol 50 a 200 mg, metoprolol 100-200 mg, y propranolol de 40 a 80 mg. En algunos estudios, ligeras, elevaciones asintomáticas de la resistencia de las vías respiratorias (RMA) y disminuciones en el volumen espiratorio forzado (FEV 1) se observaron con dosis de bisoprolol fumarato de 20 mg y superiores, similar a los pequeños incrementos en AWR tomó nota con otros bloqueantes beta adrenérgicos cardioselectivos agentes. Los cambios inducidos por el bloqueo beta con todos los agentes fueron revertidos por el tratamiento broncodilatador. Los estudios electrofisiológicos en el hombre han demostrado que el fumarato de bisoprolol disminuye significativamente la frecuencia cardiaca, aumenta el tiempo de recuperación del nódulo sinusal, prolonga los periodos refractarios de nodo AV, y, con la estimulación auricular rápida, prolonga la conducción nodal AV. Se cree que los efectos agudos de tiazidas como resultado de una reducción en el volumen de sangre y el gasto cardíaco, secundaria a un efecto natriurético, aunque también se ha propuesto un mecanismo vasodilatador directo. Con la administración crónica, devoluciones de volumen de plasma hacia la normalidad, pero la resistencia vascular periférica se reduce. Las tiazidas no afectan la presión arterial normal. El inicio de la acción se produce dentro de 2 horas de la dosis, el efecto máximo se observa a aproximadamente 4 horas, y la actividad persiste hasta por 24 horas. Estudios clínicos En ensayos clínicos controlados, se ha demostrado fumarato de bisoprolol / hidroclorotiazida 6,25 mg a reducir la presión arterial sistólica y diastólica a lo largo de un período de 24 horas cuando se administra una vez al día. Los efectos sobre la reducción de la presión arterial sistólica y diastólica de la combinación de fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida son aditivos. Además, los efectos del tratamiento fueron consistentes entre los grupos de edad (& lt; 60, & ge; 60 años), grupos raciales (negros, que no sea negra) y el género (masculino, femenino). En dos ensayos doble ciego, controlados con placebo, aleatorizados, llevados a cabo en los EE. UU. reducciones en la tasa de la presión arterial y cardiaca sistólica y diastólica de 24 horas después de la dosificación en pacientes con hipertensión leve a moderada se muestran abajo. En ambos estudios significan sistólica / presión arterial diastólica y la frecuencia cardíaca al inicio del estudio fueron aproximadamente 151/101 mm Hg y 77 latidos por minuto. Sentado sistólica / diastólica (BP) y el ritmo cardíaco (HR) 4 Semanas - Después de 3; Disminución (y Delta) significa respuestas de la presión de sangre fueron vistos dentro de 1 semana de tratamiento, pero el máximo efecto fue evidente después de 2 a 3 semanas de tratamiento. En general, se observaron reducciones significativamente mayores en la presión arterial en el fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida que con placebo. Además, la reducción de la presión arterial fueron significativamente mayores para cada uno de los fumarato de bisoprolol, más combinaciones de hidroclorotiazida que para cualquiera de los componentes utilizados solos sin importar la raza, edad o sexo. No hubo diferencias significativas en la respuesta entre los pacientes negros y no negros. Indicaciones y uso de Bisoprolol Hidroclorotiazida fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida comprimidos está indicado en el tratamiento de la hipertensión. Contraindicaciones fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida comprimidos están contraindicados en pacientes con shock cardiogénico, insuficiencia cardiaca manifiesta (ver Advertencias), bloque de segundo o tercer grado AV, bradicardia sinusal, anuria, e hipersensibilidad a cualquier componente de este producto oa otros fármacos derivados de la sulfonamida. advertencias Falla cardiaca En general, los agentes beta-bloqueantes deben evitarse en pacientes con insuficiencia congestiva abierta; Sin embargo, en algunos pacientes con insuficiencia cardiaca compensada, puede ser necesario utilizar estos agentes. En tales situaciones, deben usarse con precaución. Los pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardiaca depresión continuada del miocardio con bloqueadores beta puede, en algunos pacientes, precipitar la insuficiencia cardiaca. A los primeros signos o síntomas de insuficiencia cardíaca, la suspensión de fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida debe ser considerado. En algunos casos fumarato de bisoprolol y la terapia de la hidroclorotiazida se puede continuar mientras que la insuficiencia cardíaca se trata con otras drogas. La interrupción del tratamiento Las exacerbaciones de la angina de pecho y, en algunos casos, infarto de miocardio o arritmia ventricular, se han observado en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria después de la interrupción brusca del tratamiento con beta-bloqueantes. Estos pacientes deberían, por lo tanto, tengan precaución a la interrupción o la suspensión del tratamiento sin que el médico y rsquo; s consejo. Incluso en pacientes sin enfermedad de la arteria coronaria abierta, puede ser aconsejable disminuir el tratamiento con fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida durante aproximadamente 1 semana con el paciente bajo observación cuidadosa. Si se presentan síntomas de abstinencia, beta-bloqueo de la terapia se debe reiniciar el agente, al menos temporalmente. Enfermedad vascular periférica Los betabloqueantes pueden precipitar o agravar los síntomas de la insuficiencia arterial en pacientes con enfermedad vascular periférica. Se debe tener precaución en tales individuos. Enfermedades broncospástica PACIENTES CON ENFERMEDAD PULMONAR broncospástica llevarán en general, NO RECIBIR beta-bloqueantes. Debido a la relativa beta 1 - selectivity de fumarato de bisoprolol, fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida se pueden utilizar con precaución en pacientes con enfermedad broncospástica que no responden a, o que no pueden tolerar otros tratamientos antihipertensivos. Desde la beta 1 - selectivity no es absoluta, la dosis más baja posible de fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida debe ser utilizado. Un agonista beta 2 (broncodilatador) debería estar disponible. Mayor Sugery administrado crónicamente beta-bloqueo de la terapia no debe ser retirada de manera rutinaria antes de cirugía mayor; sin embargo, el deterioro de la capacidad del corazón para responder a estímulos adrenérgicos reflejo puede aumentar los riesgos de la anestesia general y procedimientos quirúrgicos. La diabetes y la hipoglucemia Los betabloqueantes pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de la hipoglucemia, especialmente la taquicardia. Los betabloqueantes no selectivos pueden potenciar la hipoglucemia y el plazo de recuperación inducida por la insulina de los niveles de glucosa en suero. Debido a su beta 1 - selectivity, esto es menos probable con fumarato de bisoprolol; Sin embargo, los pacientes que presenten hipoglucemia espontánea o pacientes diabéticos tratados con insulina o agentes hipoglucemiantes orales, deben ser advertidos sobre estas posibilidades. Además, la diabetes mellitus latente puede convertirse en pacientes diabéticos manifiesto y dadas las tiazidas pueden requerir un ajuste de su dosis de insulina. Debido a la muy baja dosis de HCTZ empleada, esto puede ser menos probable con fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida. tirotoxicosis El beta-adrenérgicos bloqueo puede enmascarar los signos clínicos de hipertiroidismo, como la taquicardia. La retirada brusca de los beta-bloqueantes puede ser seguido por una exacerbación de los síntomas de hipertiroidismo o puede precipitar una tormenta tiroidea. Enfermedad renal Los efectos acumulativos de las tiazidas pueden desarrollar en pacientes con función renal alterada. En estos pacientes, las tiazidas pueden precipitar azotemia. En sujetos con un aclaramiento de creatinina inferior a 40 ml / min, la vida media plasmática de fumarato de bisoprolol se incrementa hasta tres veces, en comparación con sujetos sanos. Si la insuficiencia renal progresiva se hace evidente, fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida se debe interrumpir. (Ver Farmacocinética y Metabolismo). Enfermedad hepática fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida se deben utilizar con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva. Las tiazidas pueden alterar el equilibrio de líquidos y electrolitos, que pueden precipitar un coma hepático. Además, la eliminación de fumarato de bisoprolol es significativamente más lento en pacientes con cirrosis que en sujetos sanos. (Ver Farmacocinética y Metabolismo). La miopía aguda y secundaria glaucoma de ángulo cerrado Hidroclorotiazida, una sulfonamida, puede causar una reacción idiosincrásica, lo que resulta en la miopía transitoria aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen la aparición aguda de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y suelen ocurrir en cuestión de horas a semanas de iniciar el tratamiento. Si no se trata el glaucoma agudo de ángulo cerrado puede conducir a la pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario es dejar de hidroclorotiazida lo más rápidamente posible. tratamientos médicos o quirúrgicos inmediata puede ser necesario considerar si la presión intraocular permanece sin controlar. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado puede incluir una historia de sulfonamida o alergia a la penicilina. precauciones General Electrolítico y de fluidos Saldo Estado Aunque la probabilidad de desarrollar hipopotasemia se reduce con fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida debido a la muy baja dosis de HCTZ empleado, la determinación periódica de los electrolitos séricos se debe realizar, y los pacientes deben controlar los signos de alteraciones de líquidos o electrolitos, es decir, la hiponatremia, alcalosis hipoclorémica , hipopotasemia e hipomagnesemia. Las tiazidas han demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio; esto puede resultar en hipomagnesemia. signos o síntomas de desequilibrio hidroelectrolítico advertencia incluyen sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, dolores o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos. La hipopotasemia puede desarrollar, especialmente con diuresis cuando cirrosis grave está presente, durante el uso concomitante de corticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH) o después de un tratamiento prolongado. La interferencia con la ingesta adecuada de electrolitos orales también contribuirá a la hipopotasemia. La hipopotasemia e hipomagnesemia pueden provocar arritmias ventriculares o sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de la digital. La hipopotasemia puede evitarse o tratarse mediante la administración de suplementos de potasio o aumento de la ingesta de alimentos ricos en potasio. La hiponatremia dilucional puede ocurrir en pacientes edematosos en climas cálidos; terapia apropiada es la restricción de agua en lugar de la administración de sal, excepto en raros casos en que la hiponatremia es potencialmente mortal. En depleción salina real, la sustitución adecuada es el tratamiento de elección. La enfermedad paratiroidea excreción de calcio disminuye por las tiazidas, y los cambios patológicos en las glándulas paratiroides, con hipercalcemia e hipofosfatemia, se han observado en algunos pacientes en tratamiento con tiazidas prolongado. La hiperuricemia o gota aguda pueden ser precipitados en ciertos pacientes que reciben diuréticos tiazídicos. Fumarato de bisoprolol, solo o en combinación con HCTZ, se ha asociado con el aumento de ácido úrico; sin embargo, en los ensayos clínicos de Estados Unidos, la incidencia de los aumentos relacionados con el tratamiento en ácido úrico fue mayor durante la terapia con HCTZ 25 mg (25%) que con B / H 6,25 mg (10%). Debido a la muy baja dosis de HCTZ empleado, hiperuricemia puede ser menos probable con fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida. fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida puede potenciar la acción de otros agentes antihipertensivos utilizados concomitantemente. fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida no se deben combinar con otros agentes beta-bloqueantes. Los pacientes que reciben drogas de catecolamina de ozono, tales como la reserpina o guanetidina, deben ser estrechamente monitorizados debido a que la acción de bloqueo beta-adrenérgico añadido de fumarato de bisoprolol puede producir una reducción excesiva de la actividad simpática. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con clonidina, si la terapia se va a suspender, se sugiere que el fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida interrumpirse durante varios días antes de la retirada de la clonidina. fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida deben utilizarse con precaución cuando se depresores del miocardio o inhibidores de la conducción AV, tales como ciertos antagonistas del calcio (en particular de la fenilalquilamina [verapamilo] y benzotiazepina [diltiazem] clases), o agentes antiarrítmicos, tales como disopiramida, se utilizan simultáneamente . Tanto los glucósidos digitálicos y betabloqueantes lenta la conducción atrioventricular y disminuir la frecuencia cardíaca. El uso concomitante puede aumentar el riesgo de bradicardia. Bisoprolol fumarato El uso concomitante de rifampicina aumenta el aclaramiento metabólico de fumarato de bisoprolol, acortando su vida media de eliminación. Sin embargo, modificación de la dosis inicial generalmente no es necesario. Los estudios farmacocinéticos documentan hay interacciones clínicamente relevantes con otros agentes administrados de forma concomitante, como los diuréticos tiazídicos y cimetidina. No hubo efecto de fumarato de bisoprolol en los tiempos de protrombina en los pacientes con dosis estables de warfarina. Riesgo de reacción anafiláctica Al tiempo que toma bloqueadores beta, los pacientes con un historial de reacción anafiláctica grave a una variedad de alergenos pueden ser más reactivos a la exposición repetida, ya sea accidental, de diagnóstico o terapéutico. Estos pacientes pueden no responder a las dosis usuales de epinefrina utilizadas para tratar las reacciones alérgicas. hidroclorotiazida Cuando se administran simultáneamente los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos: Alcohol, barbitúricos o narcóticos - pueden potenciar la hipotensión ortostática. Puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento antidiabético - fármacos antidiabéticos (fármacos orales e insulina). Otros fármacos antihipertensivos & ndash; efecto aditivo o potenciación. Colestiramina y colestipol resinas - La absorción de la hidroclorotiazida disminuye en presencia de resinas de intercambio aniónico. Las dosis únicas de resinas de colestiramina y colestipol se unen a la hidroclorotiazida y reducen su absorción en el tracto gastrointestinal hasta en un 85 por ciento y 43 por ciento, respectivamente. Los corticosteroides, ACTH - aumento de la pérdida de electrolitos, especialmente la hipopotasemia. Aminas presoras (por ejemplo, norepinefrina) - posibles disminución de la respuesta a las aminas presoras, pero no suficiente para no ser utilizadas. relajantes del músculo esquelético, no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina) - puede aumentar la sensibilidad al relajante muscular. Litio-general, no se debe administrar con diuréticos. Los diuréticos disminuyen la depuración renal del litio y añaden un elevado riesgo de toxicidad por litio. Consulte el prospecto de los preparados de litio antes del uso de dichos preparados con fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos - En algunos pacientes, la administración de un agente antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los efectos de bucle, ahorradores de potasio y diuréticos tiazídicos. Por lo tanto, cuando fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida y agentes anti-inflamatorios no esteroideos se utilizan de forma concomitante, el paciente debe ser observado de cerca para determinar si se obtiene el efecto deseado del diurético. En pacientes que reciben tiazidas, reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial. reacciones de fotosensibilidad y la posible exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico se han reportado en pacientes que reciben tiazidas. Los efectos antihipertensivos de las tiazidas pueden ser mejorados en el paciente postsimpatectomía. Interacciones de pruebas de laboratorio Sobre la base de las informaciones de que las tiazidas, fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida pueden disminuir los niveles séricos de yodo unido a proteínas y sin signos de alteración tiroidea. Debido a que incluye una tiazida, fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida debe interrumpirse antes de realizar pruebas de la función paratiroidea (ver Precauciones - enfermedad paratiroidea). Información para los pacientes Los pacientes, especialmente aquellos con enfermedad arterial coronaria, deben ser advertidos en contra de descontinuar el uso de fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida sin un médico y rsquo; s supervisión. Los pacientes también deben ser aconsejados para consultar a un médico si se produce alguna dificultad en la respiración, o si se desarrollan otros signos o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva o bradicardia excesiva. Los pacientes que presenten hipoglucemia espontánea o pacientes diabéticos tratados con insulina o hipoglucemiantes orales, se debe advertir que los betabloqueantes pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de la hipoglucemia, especialmente la taquicardia, y fumarato de bisoprolol se debe utilizar con precaución. Los pacientes deben saber cómo reaccionan a este medicamento antes de que operan automóviles y maquinaria o participar en otras tareas que requieran estar alerta. Los pacientes deben ser advertidos de que las reacciones de fotosensibilidad se han reportado con tiazidas. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida No se han realizado estudios a largo plazo con la combinación de fumarato de bisoprolol / hidroclorotiazida. Se llevaron a cabo estudios a largo plazo con fumarato de bisoprolol oral administrada en la alimentación de los ratones (20 y 24 meses) y ratas (26 meses). No hay evidencia de potencial carcinogénico se observó en ratones que recibieron dosis de hasta 250 mg / kg / día o las ratas que recibieron hasta 125 mg / kg / día. En base al peso corporal, estas dosis son 625 y 312 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 20 mg o 0,4 mg / kg / día, basada en individuos de 50 kg; sobre una base de área de superficie corporal, estas dosis son 59 veces (ratones) y 64 veces (ratas) la DMRH. estudios de alimentación de dos años en ratones y ratas, llevadas a cabo bajo los auspicios del Programa Nacional de Toxicología (NTP), ratones y ratas con dosis de hidroclorotiazida tratados hasta 600 y 100 mg / kg / día, respectivamente. En base al peso corporal, estas dosis son 2400 veces (en ratones) y 400 veces (en ratas) la DMRH de hidroclorotiazida (12,5 mg / día) en el fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida. Sobre una base de área de superficie corporal, estas dosis son 226 veces (en ratones) y 82 veces (ratas) en el DMRH. Estos estudios revelaron ninguna evidencia de potencial carcinogénico de hidroclorotiazida en ratas o ratones hembra, pero no había evidencia equívoca de hepatocarcinogenicidad en ratones machos. mutagénesis fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida El potencial mutagénico de la combinación / hidroclorotiazida fumarato de bisoprolol se evaluó en el ensayo de mutagenicidad microbiana (Ames), la mutación puntual y ensayos de aberración cromosómica en células de hámster chino V79, y el ensayo de micronúcleos en ratones. No hubo evidencia de potencial mutagénico en estos in vitro y en ensayos in vivo. El potencial mutagénico de fumarato de bisoprolol se evaluó en el ensayo de mutagenicidad microbiana (Ames), la mutación puntual y ensayos de aberraciones cromosómicas en células V79 de hámster chino, la prueba no programada síntesis de ADN, el ensayo de micronúcleos en ratones, y el ensayo de citogenética en ratas. No hubo evidencia de potencial mutagénico en estos in vitro y en ensayos in vivo. La hidroclorotiazida no fue genotóxico en ensayos in vitro utilizando cepas TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 de Salmonella typhimurium (el test de Ames); en la prueba de ovario de hámster chino (CHO) de aberraciones cromosómicas; o en ensayos in vivo utilizando cromosomas de ratón de células germinales, los cromosomas de la médula ósea de hámster chino, y el gen letal rasgo recesivo ligado al sexo de Drosophila. Los resultados positivos se obtuvieron en el ensayo in vitro de CHO hermana de intercambio de cromátidas (clastogenicidad) y en el linfoma de células de ratón ensayos (mutagenicidad), utilizando concentraciones de hidroclorotiazida de 43 to1300 y micro; g / ml. Los resultados positivos se obtuvieron también en el ensayo de la no disyunción Aspergillus nidulans, utilizando una concentración no especificada de hidroclorotiazida. Deterioro de la fertilidad fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida Los estudios de reproducción en ratas no mostraron ninguna alteración de la fertilidad con los / las dosis de combinación de hidroclorotiazida que contiene bisoprolol fumarato de hasta 30 mg / kg / día de fumarato de bisoprolol en combinación con 75 mg / kg / día de hidroclorotiazida. En base al peso corporal, estas dosis son 75 y 300 veces, respectivamente, la DMRH de fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida. Sobre una base de área de superficie corporal, estas dosis de estudio son 15 y 62 veces, respectivamente, DMRH. Los estudios de reproducción en ratas no mostraron ninguna alteración de la fertilidad a dosis de hasta 150 mg / kg / día de fumarato de bisoprolol, o 375 y 77 veces la dosis humana máxima recomendada sobre la base del peso corporal y área de superficie corporal, respectivamente. Hidroclorotiazida no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de los ratones y las ratas de ambos sexos en los estudios en donde estas especies fueron expuestos, a través de su dieta, a dosis de hasta 100 y 4 mg / kg / día, respectivamente, antes del apareamiento y durante la gestación. múltiplos correspondientes de dosis máxima recomendada para humanos son 400 (ratones) y 16 (ratas) sobre la base del peso corporal y 38 (ratones) y 3.3 (ratas) sobre la base del área de superficie corporal. El embarazo Efectos teratogénicos & ndash; Embarazo Categoría C fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida En ratas, el fumarato de bisoprolol / hidroclorotiazida (B / H) combinación no fue teratogénico en dosis de hasta 51,4 mg / kg / día de fumarato de bisoprolol en combinación con 128,6 mg / kg / día de hidroclorotiazida. fumarato de bisoprolol y dosis hidroclorotiazida utilizados en el estudio en ratas son, como múltiplos de la MRHD en la combinación, 129 y 514 veces mayores, respectivamente, sobre una base de peso corporal, y 26 y 106 veces mayores, respectivamente, sobre la base de la superficie corporal zona. La combinación de fármacos se maternotóxica (disminución del peso corporal y el consumo de alimentos) en B 5,7 / H 14.3 (mg / kg / día) y más alto, y fetotóxicos (aumento de resorciones tardías) en B 17.1 / H 42.9 (mg / kg / día) y mayor. Maternotoxicidad estaba presente en 14/57 veces la MRHD de B / H, respectivamente, sobre una base de peso corporal, y 3/12 veces la MRHD de B / dosis H, respectivamente, sobre la base de la superficie corporal. Fetotoxicidad estaba presente en 43/172 veces la MRHD de B / H, respectivamente, sobre una base de peso corporal, y 9/35 veces la MRHD de B / dosis H, respectivamente, sobre la base de la superficie corporal. En conejos, la combinación B / H no fue teratogénico en dosis de 10 B / H 25 (mg / kg / día). fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida utilizado en el estudio de conejo no eran teratogénico a 25/100 veces la B / H DMRH, respectivamente, sobre una base de peso corporal, y 10/40 veces la B / H DMRH, respectivamente, sobre la base de la superficie corporal zona. La combinación de fármacos era maternotóxica (disminución del peso corporal) en B 1 / H 2,5 (mg / kg / día) y más alto, y fetotóxica (aumento de la resorción) en B 10 / H 25 (mg / kg / día). Los múltiplos de la MRHD para la combinación B / H que eran maternotóxica son, respectivamente, 2,5 / 10 (sobre la base de peso corporal) y cuarto (sobre la base del área de superficie corporal), y para fetotoxicidad fueron, respectivamente, 25/100 (sobre la base de peso corporal) y 10/40 (sobre la base del área de superficie corporal). No hay estudios adecuados y bien controlados con fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida en mujeres embarazadas. fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. En ratas, fumarato de bisoprolol no fue teratogénico en dosis de hasta 150 mg / kg / día, que eran 375 y 77 veces la dosis humana máxima recomendada sobre la base del peso corporal y área de superficie corporal, respectivamente. fumarato de bisoprolol fue fetotóxicos (aumento de resorciones tardías) a 50 mg / kg / día y maternotóxica (disminución de la ingesta de alimentos y el aumento de peso corporal) a 150 mg / kg / día. La toxicidad fetal en ratas produjo a 125 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de peso corporal y 26 veces la dosis humana máxima recomendada sobre la base de la superficie corporal. El maternotoxicidad se produjo a 375 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de peso corporal y 77 veces la dosis humana máxima recomendada sobre la base de la superficie corporal. En conejos, fumarato de bisoprolol no fue teratogénico en dosis de hasta 12,5 mg / kg / día, lo que es 31 y 12 veces la dosis humana máxima recomendada basada en el peso corporal y área de superficie corporal, respectivamente, pero era embrioletales (aumento de resorciones tempranas) a 12,5 mg / kg / día. Hidroclorotiazida se administró por vía oral a ratones y ratas preñadas durante respectivos períodos de mayor organogénesis a dosis de hasta 3000 y 1000 mg / kg / día, respectivamente. A estas dosis, que son múltiplos de la dosis humana máxima recomendada igual a 12.000 para los ratones y 4000 para ratas, basado en el peso corporal, e igual a 1.129 para los ratones y 824 para las ratas, en base al área de superficie corporal, que no había evidencia de daño para el feto. Hay, sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este fármaco debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Efectos no teratogénicos Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. El uso de las tiazidas en la mujer embarazada requiere que el beneficio previsto sopesarse frente a los posibles riesgos para el feto. Estos riesgos incluyen ictericia fetal o neonatal, la pancreatitis, la trombocitopenia y posiblemente otras reacciones adversas que han ocurrido en el adulto. Las madres lactantes Fumarato de bisoprolol solo o en combinación con HCTZ no se ha estudiado en las madres lactantes. Las tiazidas se excretan en la leche materna humana. Pequeñas cantidades de fumarato de bisoprolol (& lt; 2% de la dosis) se han detectado en la leche de ratas lactantes. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia de fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida en pacientes pediátricos. uso geriátrico En los ensayos clínicos, al menos 270 pacientes tratados con fumarato de bisoprolol además HCTZ fueron 60 años de edad o más. HCTZ añade significativamente al efecto antihipertensivo de bisoprolol en pacientes hipertensos de edad avanzada. No se observaron diferencias generales en la eficacia o seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunos individuos mayores no puede ser descartado. Reacciones adversas fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida Fumarato de bisoprolol / HCTZ 6,25 mg es bien tolerado en la mayoría de los pacientes. La mayoría de los efectos adversos (AA) han sido leves y transitorios. En más de 65.000 pacientes tratados en todo el mundo con fumarato de bisoprolol, las apariciones de broncoespasmo han sido raros. Las tasas de interrupción para los EA fueron similares para fumarato de bisoprolol / HCTZ 6,25 mg y pacientes tratados con placebo. En los Estados Unidos, 252 pacientes recibieron fumarato de bisoprolol (2,5, 5, 10, o 40 mg) / HCTZ 6,25 mg y 144 pacientes recibieron placebo en dos ensayos controlados. En el Estudio 1, se administró fumarato de bisoprolol 5 / HCTZ 6,25 mg durante 4 semanas. En el Estudio 2, fumarato de 2,5, 10, o 40 / HCTZ 6,25 mg bisoprolol se administró durante 12 semanas. Todas las experiencias adversas, ya sea de drogas relacionado o no, relacionados con las drogas y las experiencias adversas en pacientes tratados con fumarato de bisoprolol 2,5-10 / HCTZ 6,25 mg, reportado durante los períodos de tratamiento comparables, 4 semanas por lo menos el 2% de fumarato de bisoprolol / HCTZ 6.25 mg - Sistema nervioso central Sistema nervioso central Fiebre, combinado con dolor y dolor de garganta, laringoespasmo, y dificultad respiratoria. hidroclorotiazida Sistema nervioso central Las anormalidades de laboratorio En los ensayos clínicos, el cambio de laboratorio con mayor frecuencia fue un aumento de los triglicéridos en suero, pero esto no fue un hallazgo consistente. Se han reportado alteraciones de las pruebas hepáticas esporádica. Ningún paciente tuvo elevaciones concomitantes mayor que el doble de lo normal. La incidencia de múltiples ocurrencias fue del 1,9%. Para elevaciones concomitantes en SGOT y SGPT mayor del doble de lo normal, la incidencia fue del 1,5%. La incidencia de múltiples ocurrencias era 0,3%. En muchos casos estas elevaciones se atribuyeron a trastornos subyacentes, o resueltos durante el tratamiento continuado con fumarato de bisoprolol. Otros cambios incluyen laboratorio pequeños aumentos en el ácido úrico, creatinina, urea, potasio en suero, glucosa y fósforo y disminuye en los glóbulos blancos y las plaquetas. Estos por lo general no eran de importancia clínica y rara vez dieron lugar a la suspensión de fumarato de bisoprolol. Al igual que con otros bloqueadores beta, las conversiones de ANA también se han reportado en fumarato de bisoprolol. Alrededor del 15% de los pacientes en estudios a largo plazo convertidos a un título positivo, aunque alrededor de un tercio de estos pacientes posteriormente reconvertido a un título negativo durante el tratamiento continuado. hidroclorotiazida La sobredosis Se observaron bradicardia y / o hipotensión. agentes simpaticomiméticos se dan en algunos casos, y todos los pacientes se recuperaron. bradicardia Administrar atropina IV. Si la respuesta es inadecuada, isoproterenol u otro agente con propiedades cronotrópico positivo puede administrarse con precaución. En algunas circunstancias, la inserción marcapasos intravenoso puede ser necesario. glucagón por vía intravenosa puede ser útil. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados y tratados con infusión de isoproterenol o la inserción de un marcapasos cardiaco transvenoso, según el caso. Insuficiencia cardíaca congestiva broncoespasmo
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